金御优配破译肝癌肺转移全程免疫逃逸“时空密码”，复旦大学附属中山医院牵头研究

肝细胞癌(简称“肝癌”)转移是临床长期悬而未决的难题，约25%至56%的患者发生肝外转移，而肺作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%至55%。近日，复旦大学附属中山医院联合基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院、上海顿慧医疗、上海科技大学的多学科团队，在国际顶级期刊《科学》在线发表研究论文，首次完整还原了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，破译肝癌肺转移全程免疫逃逸“时空密码”。

转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定

绝大多数播散肿瘤细胞（DTC）进入肺循环后，很快被固有免疫系统识别并清除；仅有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，并最终演变为致命性宏转移。然而，微转移阶段在临床中几乎无法被捕获，播散细胞如何早期逃避免疫监视、如何与肺部微环境协同演化，其完整时空动态机制一直是肿瘤转移领域的“黑箱”。

传统转移研究深植于“还原论”思维，习惯于寻找单一驱动基因或线性信号通路，构建“A分子→B表型”的因果链条。然而，本研究揭示了一幅更为复杂转移图景：转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定，而是在与肺部微环境的持续“对话”中被反复塑造。

具体而言，肺泡上皮细胞可主动“教育”DTC进入休眠状态，而肿瘤细胞亦能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段，招募CX3CR1⁺巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利“土壤”。这种“你中有我、我中有你”的双向驯化与协同进化，打破了“肿瘤主动进攻、微环境被动应答”的传统框架，将转移定植重新定义为一场多细胞参与、时序精确的生态演化事件，而非单基因驱动的线性级联反应。

治疗理念更新，转移防治时机与靶点同等重要

如果说这一范式跃迁改变了我们对“转移是什么”的理解，那么本研究的另一项贡献在于建立了“如何研究转移”的新策略。

既往工作多基于体外体系或体内少数离散时间点的取样，犹如用几张“快照”去复原一部长电影，空间邻域信息与演化过渡态被大量丢失。本研究首次将连续时间序列与空间微环境邻域纳入系统分析框架——不再满足于描述“某一时刻有哪些分子”，而是定量追踪“在何时、何处、以何种顺序发生”。

这种“时空连续谱”的认知升维使得研究者不再只追问“哪个靶点重要”，而是能追问“在哪个阶段、哪个空间位置干预最有效”，将肿瘤转移研究从分子生物学的“定格分析”推向时空生态学的动态推演。

基于上述时空动态规律，研究团队进一步提出了具有直接临床指导意义的治疗新理念。通过谱系示踪发现：PHGDH高表达是DTC的“瞬时适应”而非“固有特性”——绝大多数最终形成宏转移的DTC均曾经历PHGDH高表达状态，但一旦转移灶长大，PHGDH表达反而下调。这深刻提示，抗转移治疗必须抓住DTC的“适应性窗口期”。

研究引入“动态干预窗口”验证：即在微转移阶段靶向DTC表观遗传调控（H3K27me3）以逆转“荒漠”生态位，或在微–宏转移过渡期清除巨噬细胞方能显著抑制转移的发生，而在其他阶段干预则效果甚微——干预时机与干预靶点同样重要。这一发现将临床治疗策略从“寻找靶点”升级为“靶点+时机”的双维决策。

总结而言，本研究将时间序列与空间互作纳入系统性分析框架，不再局限于“基因型-表型”的静态二维框架，而是将时间序列与空间互作作为独立变量，系统揭示肿瘤细胞与微环境在连续时空中“双向协同进化”的相变规律；通过动态干预窗口的验证，证明干预时机与干预靶点同样重要，并将癌症转移从“分子生物学问题”重构为“时空生态学与系统动力学问题”——这种以自主大科学平台驱动的“发现型”范式，标志着从“加法式”单基因故事向“拓扑式”系统动态规律的认知升维。

该研究确立PHGDH、CX3CR1⁺巨噬细胞为肿瘤微转移精准干预靶点，为建立分阶段抗转移治疗提供新策略，填补了临床隐匿微转移干预的研究空白，为恶性肿瘤的抗转移治疗、复发风险分层管控提供了全新理论依据与转化方向。

中国科学院院士、复旦大学附属中山医院名誉院长樊嘉，中国科学院院士、中山医院院长周俭，中山医院孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，顿慧医疗彭海翔博士，上海科技大学仓勇研究员为本文共同通讯作者；中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为本文共同第一作者。

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